發(fā)現(xiàn)一種機(jī)制，它能夠使指導(dǎo)前體mRNA剪接的RNA結(jié)合蛋白誘導(dǎo)一種難以想象遠(yuǎn)距離調(diào)控效應(yīng)。這一研究發(fā)現(xiàn)將有望于研發(fā)糾正導(dǎo)致很多疾病的不恰當(dāng)剪接的靶向治療方法。
研究小組一直在試圖理解指導(dǎo)細(xì)胞功能的zui基本的信號(hào)。根據(jù)Lovci所稱(chēng)，這項(xiàng)工作拓寬了對(duì)未來(lái)的研究必須考慮的課題的視野。更重要的是，這項(xiàng)工作擴(kuò)大了設(shè)計(jì)憑借稱(chēng)為“反義rna寡核苷酸(ASOs)”的遺傳物質(zhì)對(duì)分子缺陷進(jìn)行糾正的合理療法的潛在目標(biāo)范圍。
基因組其余序列的作用，在很大程度上還是一個(gè)謎，因此它們被稱(chēng)為“垃圾DNA”。自從其它非人類(lèi)基因組被測(cè)序以來(lái)，科學(xué)家們已經(jīng)能夠描繪基因組上那些經(jīng)過(guò)數(shù)以百萬(wàn)年進(jìn)化后顯著保守的序列。人們普遍認(rèn)為，進(jìn)化限制的這個(gè)證據(jù)表明，即使基因組的某些片段沒(méi)有編碼蛋白，其對(duì)于生命和發(fā)育還是極其重要的。
采用這個(gè)進(jìn)化保守性作為一個(gè)基準(zhǔn)，科學(xué)家們描述了細(xì)胞利用這些非蛋白編碼區(qū)域的不同方式。例如，一些區(qū)域作為DNA與蛋白對(duì)接的位點(diǎn)，能夠激活或者抑制rna的轉(zhuǎn)錄。其它的區(qū)域，也是這項(xiàng)工作的研究重點(diǎn)，能夠調(diào)控可變mRNA剪接。
真核細(xì)胞采用可變前體mRNA剪接，產(chǎn)生在發(fā)育和應(yīng)對(duì)環(huán)境過(guò)程中的蛋白多樣性。通過(guò)有選擇的包括或排除前體mRNA區(qū)域，細(xì)胞通常獲得基因組中超過(guò)20000個(gè)基因中的每一個(gè)的十個(gè)版本。RNA結(jié)合蛋白是與這些決定緊密的蛋白類(lèi)群，但是我們很少知道，它們?cè)诩?xì)胞中真正起了什么作用。
Lovci說(shuō)，“對(duì)大部分基因來(lái)說(shuō)，蛋白編碼空間在片段上的分布，就像海洋中的島嶼分布模式一樣。RNA加工裝置，包括RNA結(jié)合蛋白，必須挑選出這些小的序列部分，將它們地拼接在一起，來(lái)制造功能蛋白。我們的研究表明，不僅鄰近這些‘島嶼’的序列空間對(duì)基因調(diào)控而言非常重要，而且距離這些‘島嶼’ 很遠(yuǎn)的進(jìn)化保守序列對(duì)調(diào)整剪接決定也很重要。”
因?yàn)樯鲜龀晒魬?zhàn)了現(xiàn)有的可變剪接調(diào)控的模型，所以調(diào)控開(kāi)始于非?？拷鞍拙幋a片段的區(qū)域，作者力圖定義一個(gè)機(jī)制，通過(guò)這個(gè)機(jī)制，遠(yuǎn)程的剪接調(diào)控也能發(fā)生。他們鑒定了存在于調(diào)控位點(diǎn)和較遠(yuǎn)的蛋白編碼“島嶼” 之間的RNA結(jié)構(gòu)——RNA本身折疊和堿基配對(duì)。這種相互作用被稱(chēng)為“RNA橋”，因?yàn)樗鼈兡軌虬演^遠(yuǎn)的調(diào)控者和它們的目標(biāo)連接起來(lái)。該論文的作者指出，這可能是一種常見(jiàn)的但是未被重視的可變剪接調(diào)控機(jī)制。
這些研究成果對(duì)于生物醫(yī)學(xué)研究具有可預(yù)見(jiàn)的啟示，因?yàn)樗麄兯P(guān)注的兩種RNA結(jié)合蛋白——RBFOX1和RBFOX2，表現(xiàn)出與神經(jīng)發(fā)育失常例如自閉癥和某些癌癥有很強(qiáng)的關(guān)系。既然這兩種蛋白起了上游一連串的效應(yīng)，那么對(duì)這些蛋白如何指導(dǎo)可變剪接決定，在糾正導(dǎo)致很多疾病的不恰當(dāng)剪接決定的靶向治療中，能夠起更大的推動(dòng)作用。
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